系統主要由第一人稱視點以及另外兩種第三人稱新視點所構成，遊戲中將以這三種視點交替進行，遊戲的操作基本上與先前「惡靈古堡」系列相同。與以往的《惡靈古堡》系列作傳統不同，在《惡靈古堡4》中，玩家的體力計量表與殘余彈藥數將會直接顯示於畫面上，恢復體力依舊是使用系列作中為大家所熟知的藥草與急救噴霧罐，而遊戲選單與以往的作品幾乎是一樣的。