《惡靈古堡5》的故事是在一片酷熱沙漠中的無名小鎮上展開的，根據竹內潤的介紹，這個地區發生了類似種族衝突的紛爭，居民們情緒激動且各種暴力事件頻發。與真實世界中發生種族衝突乃至仇殺的地區一樣，這裡充滿了混亂，社會失去了本來的秩序，正義和邪惡的界限已經變得模糊不清。我們的主人公克瑞斯，就是在這樣一個背景下前往這個充滿動蕩的地區展開調查的。