本作發生在2005年，《惡靈古堡4》和《惡靈古堡5》之間，BSAA小組成員吉爾與及她的新搭檔Parker Luciani，故事設定在一艘廢棄的豪華遊輪。吉爾與及新搭檔Parker Luciani通過最後的GPS坐標去尋找克里斯。這艘船上每個角落都隱藏著危機，玩家將要在黑暗中面對著恐怖的威脅。 　　收到了消息後的BSAA，決定派出兩位精英去營救克里斯。其中一位是吉爾。另一位是她的新搭檔帕克。吉爾根據通信記錄追蹤到正在地中海風暴中的輪船。在接近目標船隻的時候，出現在她眼簾的是巨大的黑色船影。那時一艘幽靈船所化身的豪華客船。潛入船隻之後發現滿船都是異形生物。然後，等待著她的陷阱——突如其來的催眠瓦斯。在失去意識之前，她確實是看到了一個神秘的帶著防毒面具的男人。究竟失蹤的克里斯在哪裡？吉爾和帕克能否從幽靈船中脫險？然後玩弄BSAA的防毒面具男的目的是？但是，吉爾還不知道這僅僅是陰謀的序曲…… 　　遊戲中加入了之前惡靈古堡系列中“傳統”的探索和解謎模式，以及《惡靈古堡4》中的一些特點來實現這一點。他們在《惡靈古堡4》後踏上了不同的道路，Kawata表示應該將遊戲原來的體驗重新搬出來。這一次，他們會著重表現遊戲的恐怖和懸疑氣氛，讓玩家們感受到那種不敢前進的恐懼感。